IL23与结核病相关性的研究进展

【关键词】结核病；IL23

中图分类号：R52 文献标识码：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2017.05.021

IL23是一种可以介导白细胞间相互作用的细胞因子，在免疫应答的调节中发挥重要作用，属于IL12细胞因子家族成员，其生物学活性与IL12 相似，又不同于IL12，主要是由活化的CD4+T 细胞、树突细胞、巨噬细胞、B细胞和内皮细胞产生[1]。IL23 能促进T细胞增殖及分化，诱导T细胞产生IFNγ，诱导TH17分泌IL17 相关的IL17A 和IL17F、IL22、GMCSF等细胞因子[2]，参与多种疾病的发生发展。近年来，研究发现IL23 基因存在着多态性，这些多态性可能影响基因的转录和表达，并且与炎症性肠病、多发性硬化、桥本甲状腺炎、痛风、牛皮癣、肿瘤等疾病的易感性有关[3～9]。越来越多的研究发现，IL23 参与结核病（Tuberculosis）的免疫反应[10]。笔者就近年来IL23与结核相关性的研究进展作一综述。

1IL23的分子结构及受体

2000年，Oppmann等[11]发现p19亚基和p40亚基单独存在时不具有生物学活性，当通过二硫键连接后产生新的异源二聚体细胞因子具有生物学功能，并命名为IL23。IL23属于IL12家族成员，与IL12有个相同的亚基p40。p19的cDNA序列所编码氨基酸的多肽在人和鼠中分别有196和189个，这些多肽的分子量分别为19 800和18 700[12]。IL23发挥作用主要是通过JAKSTAT 信号通路介导与受体结合，激活JAK2/TYK2和STAT1，2，4，但主要是STAT3。IL23能够同时激活NFκB，PI£3K/Akt途径，而激活的STAT3能够进一步被PI3K/Akt磷酸化，并且它们对IL17基因表达有调节作用[13]。IL23R和IL12Rβ1是IL23受体，因此细胞对IL23或IL12作用的能力与IL23R或IL12Rβ1的表达相关。人IL23R基因在IL12Rβ1的150kb内的人1号染色体上[14]。

2IL23的免疫调节

CD4+T辅助（Th）细胞在启动和发挥中心作用保持多样的免疫反应。经典的调节途径是Th1细胞通过调节细胞免疫产生干扰素（IFN）γ，而Th2细胞调节体液免疫通过IL4、IL5和IL13 。辅助性T细胞Th17不同于Th1、Th2，抗原呈递细胞分泌的细胞因子IL23可促进Th17分化表达IL22、IL17F、IL21、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte/macrophage colonystimulating factor，GMCSF）和潜在的TNFα及IL6 参与机体免疫反应。IL23/Th17细胞在感染性疾病中发挥重要作用，参与自身免疫性疾病中免疫反应和黏膜免疫[15]。另外IL23可以作用于T细胞产生多种生物因子，IL12能够T导初始型、记忆T 细胞产生IFNγ，与IL12不同，IL23只能够诱导激活的CD4+和CD8+记忆T 细胞产生IFNγ，而且作用较弱[16]。M1型巨噬细胞来源的IL23可以刺激T细胞以产生GMCSF，通过增强GMCSF生产，IL23可能驱动新招募的分化单核细胞至促炎症细胞表型，IL23可能起作用在分枝杆菌的T细胞依赖性免疫的阶段[17]。

3IL23与肺结核

结核病是机体感染结核分枝杆菌引起的一种慢性传染性疾病，可累及多种器官，以肺结核最为常见。

3.1IL23的表达水平与肺结核

国内学者卓文基等[18]对30例活动性肺结核患者、结核分枝杆菌感染者、健康人血清中的IL23分泌水平进行了检测，结果发现IL23在活动性肺结核患者和感染者血清中的分泌水平与健康对照组相比均显著升高。该研究表明，IL23 在肺结核感染及发病过程中都起着重要作用，有望在实验学上明确肺结核诊断。国内学者张锦萍[19]分别对100例初治涂阳肺结核患者、90例健康志愿者进行外周血T淋巴细胞、IL23等细胞因子的表达检测，结果发现肺结核组治疗前IL23水平明显高于正常组；肺结核组治疗后IL23水平明显低于治疗前。该研究表明，在抗结核治疗过程中观察某一细胞因子如IL23的动态表达水平，能够更清晰地观察肺结核病情转归，而这种变化趋势，也有助于我们临床判断该治疗方案的有效性。以上研究均提示，IL23 表达水平增高对于肺结核的发展具有重要作用。但叶宁华等[20]对47例肺结核患者和26名健康志愿者外周血IL23水平的检测结果却相反。该研究结果中肺结核患者血清IL23水平较对照组低，治疗前也低于治疗后，结核分枝杆菌反应阳性患者IL23水平也明显低于反应阴性患者。该研究表明，IL23可能在肺结核患者发病前期发挥重要作用，当机体结核菌反应受到控制后，机体IL23表达降低，检测结核患者IL23水平对评估肺结核患者病情转归具有一定的临床指导意义。罗勇强等[21]对肺结核患者外周血Th17细胞亚群、IL23表达水平检测，结果也发现肺结核患者IL23水平治疗前较治疗后低，而痰涂片阳性患者IL23含量也低于阴性患者。李玉美等[22]检测肺结核合并糖尿病（PPTDM）患者血清中中性粒细胞、单核细胞及IL23、IL22 表达水平，结果提示PPTDM 组血清IL23 显著低于对照组，肺结核患者IL23水平也低于糖尿病组。该研究表明，PPTDM 患者、肺结核患者、DM 患者血清中细胞因子含量各不相同，可能与机体特殊的免疫机制紊乱有关，在一定程度上有望作为鉴别起病形式的参考依据。可见，目前关于IL23与肺结核在血清水平的研究限于国内，但具体作用机制仍不明确，感染结核后IL23表达水平增高还是降低有待我们进一步研究。

3.2IL23的基因多态性与肺结核

随着分子生物学、人类基因组学不断发展，大量研究表明遗传变异存在结核病免疫应答的基因当中。多种因素对结核病的易感性以及疾病的发生与发展产生重要影响，如环境、遗传、个体免疫力差异等。随着相关研究的不断深入，近年来有研究表明IL23存在多种功能性多态性位点，且与多种疾病有关，但与结核相关具体的分子遗传学机制仍不清楚。一些学者已经对IL23 基因多态性和肺结核的相关性作了相应的研究，国外学者BenSelma W等[23]在2012年通过对突尼斯人群进行的病例对照研究中发现：IL23R基因rs11209026位点基因多态性与突尼斯人群活动性肺结核的严重程度具有相关性，而国内学者阿不都吉力力・居来提等[24]对新疆维吾尔族人群IL23R 基因多态性与肺结核相关性研究发现IL23 受体基因rs7518660 及rs10889677 位点单核苷酸多态性可能为新疆维吾尔族人群肺结核发病的危险因素，为新疆维吾尔族人群活动性肺结核高危人群的基因水平筛查提供了参考依据。 3.3IL23和骨与关节结核

骨与关节结核可单发也可继发于其他肺结核、消化道结核、泌尿系结核等，是最常见的肺外结核。早期机体感染结核分枝杆菌可经血液循环到达骨与关节部位，可以潜伏多年无明显临床症状，但遇到外伤、营养不良、过度劳累、糖尿病、大手术等导致机体抵抗力下降的因素，这些处于潜伏期的结核分枝杆菌被激活起来就会出现相应的临床症状。其中最常见的发病部位是脊柱，其次是膝关节、髋关节与肘关节[25]。它的最初病理变化是渗出性炎症改变，之后会出现增生性或坏死性病变。刘泽民等[26]检测了骨与关节结核组织中TNFα等细胞因子的表达水平，结果提示：在结核组织中TNFα呈现较高的表达水平。该研究表明：TNFα等细胞因子在骨与关节结核组织中的不同表达水平，对结核病的发生发展以及骨质骨量都具有重要的影响。另外陈至刚[27]的研究结果也提示骨与关节结核患者血清中TNFα含量呈阳性表达。这些研究ท都表明TNFα可能在结核患者机体的感染、免疫调节等过程中都起着重要作用。虽然这不是直接对IL23水平的检测，但IL23可以刺激T细胞产生TNFα、IFNγ、IL17等细胞因子，猜测IL23也可能通过此途径参与骨与关节结核的免疫反应。

4IL23与其他结核疾病

IL23与其他常见结核疾病如：肠结核、结核性腹膜炎、结核性脑膜炎等关系研究较少。程碧珍等[28]进行了IL23与结核性脑膜炎（tuberculous meningitis，TBM）的相关性研究，测定了18例患者及正常对照组血清及脑脊液中IL23表达水平，结果发现TBM组血清IL23水平明显高于对照组，且IL23升高的水平与脑脊液中的WBC数量呈正相关，表明IL23等细胞因子可能在TBM的免疫致病机制中有着重要作用。

5结语

近年来，由于耐药性及合并艾滋病感染等原因使得结核病治疗难度加大，结核病仍然是我们急需解决的公共卫生问题之一。越来越多的研究结果显示，IL23参与机体结核的免疫反应当中，与结核之间具体的作用机制仍不明确，而且有关IL23和骨与关节结核的研究也少有报道。随着对IL23具体分子结构和抗炎作用机制的了解不断加深，IL23有望成为结核病的诊断、预后指标之一，为结核病特别是骨与关节结核的发病机制、早期诊断及治疗提供理论基础。

参考文献

[1] Sun L，He C，Nair L，et al.Interleukin 12（IL12）family cytokines：Role in immune pathogenesis and tr❦eatment of CNS autoimmune disease[J].Cytokine，2015，75（2）：249255.

[2] Li Y，Hua S.Mechanisms of pathogenesis in allergic asthma：role of interleukin23[J].Respirology，2014，19（5）：663669.

[3] Peng LL，Wang Y，Zhu FL，et al.IL23R mutation is associated with ulcerative colitis：A systemic review and metaanalysis[J].Oncotarget，2017，8（3）：48494863.

[4] Lu ZK，Chen ZR，Zhu JY，et al.Analysis of the association of single nucleotide polymorphisms of interleukin23 receptor（IL23R）and inflammatory bowel disease in a Chinese Han cohort[J].Oncotarget，2016，7（42）：6785167856.

[5] Li FF，Zhu XD，Yan P，et al.Characterization of variations in IL23A and IL23R genes：possible roles in multiple sclerosis and other neuroinflammatory demyelinating diseases[J].Aging，2016，8（11）：2734.

[6] Li Z H，Han J，Wang Y F，et al.Association between Polymorphism of Interleukin23 Receptor and Hashimoto’s Thyroiditis in Chinese Han Population of Shandong[J].中A医学杂志（英文版），2015，128（15）：20502053.

[7] Liu S，He H，Yu R，et al.The rs7517847 polymorphism in the IL23R gene is associated with gout in a Chinese Han male population[J].Modern Rheumatology，2015，25（3）：449.

[8] Yannam GR，Gutti T，Poluektova LY.IL23 in Infections，Inflammation，Autoimmunity and Cancer：Possible Role in HIV1 and AIDS[J].Journal of Neuroimmune Pharmacology the Official Journal of the Society on Neuroimmune Pharmacology，2012，7（1）：95112. [9] Liu XH，Dai ZM，Kang HF，et al.Association of IL23R Polymorphisms（rs6682925，rs10889677，rs1884444）With Cancer Risk： A PRISMACompliant MetaAnalysis[J].Medicine，2015，94（52）：e2361.

[10] Heidarnezhad F，Asnaashari A，Rezaee SA，et al.Evaluation of Interleukin17 and Interleukin 23 expression in patients with active and latent tuberculosis infection[J].Iranian Journal of Basic Medical Sciences，2016，19（8）：844.

[11] Oppmann B，Lesley R，Blom B，et al.Novel p19 Protein Engages IL12p40 to Form a Cytokine，IL23，with Biolฝogical Activities SimILar as Well as Distinct from IL12[J].Immunity，2000，13（5）：715725.

[12] Gribskov M，McLachlan AD，Eisenberg D.ProfIle analysis：detection of distantly related proteins[J].Proc Natl Acad Sci USA，1987，84（13）：4355.

[13] Eken A，Singh AK，Oukka M.Interleukin 23 in Crohn’s disease.[J].Inflammatory Bowel Diseases，2014，20（3）：587595.

[14] Parham C，Chirica M，Timans J，et al.A receptor for the heterodimeric cytokine IL23 is composed of IL12R1 and a novel cytokine receptor subunit，IL23R[J].Journal of Immunology，2002，168（11）：56995708.

[15] Qu N，Xu M，Mizoguchi I，et al.Pivotal Roles of THelper 17Related Cytokines，IL17，IL22，and IL23，in Inflammatory Diseases[J].Clinical & Developmental Immunology，2013，2013：968549.

[16] 陆潞，唐毓金，谢克恭，等.广西壮族骨关节结核患者血清白细胞介素12水平检测[J].右江医学，2015，43（2）：147150.

[17] Verreck FAW，Boer TD，Langenberg DML，et al.Human IL23producing type 1 macrophages promote but IL10producing type 2 macrophages subvert immunity to（myco）bacteria[J].Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，2004，101（13）：4560.

[18] 卓文基，钱明，陈涛，等.肺结核患者血清IL6、IL12、IL23、TNFα、IFNγ表达水平的临床意义分析[J].现代医院，2014，14（10）：46.

[19] 张锦萍.初治肺结核患者外周血T淋巴细胞IL4、IL10、IL18、IL23及IFNγ表达的研究[J].哈尔滨医药，2013，33（4）：271273.

[20] 叶宁华，曾今诚，罗勇强，等.肺结核患者血清IL23和IL22检测及临床意义[J].国际检验医学杂志，2014，35（7）：817818，821.

[21] 罗勇强，林东子，曾今诚.肺结核患者外周血Th17细胞亚群和血清IL17A、IL23含量检测[J].结核病与肺部健康杂志，2014，3（1）：2124.

[22] 李玉美，罗勇强，林东子，等.肺结核合并糖尿病患者外周血中性粒细胞、单核细胞及血清IL23、IL22水平变化[J].山东医药，2015，55（17）：2931.

[23] Benselma W，Bouk☑adida J.IL23R（Arg381Gln）Functional Polymorphism Is Associated with Active Pulmonary Tuberculosis Severity[J].Clinical & Vaccine Immunology Cvi，2012，19（8）：11881192.

[24] 阿不都吉力力・居来提.新疆维吾尔族人群IL23R基因多态性与肺结核相关性研究[D].乌鲁木齐：新疆医科大学，2016.

[25] 胥少汀，葛宝丰，徐印坎.实用骨科学[M].北京：人民军医出版社，2014：15791582.

[26] 刘泽民，马远征，李大伟，等.TNFα，IFNγ，TGFβ及IL10在骨关节结核中的表达及意义[J].现代生物医学进展，2015，15（11）：20312033.

[27] 陈志刚.TNFα308及238位点基因多态性与藏、汉族骨关节结核发病相关性的研究[D].西宁：青海大学，2015.

[28] 程碧珍，杨礼，林诗扬，等.白介素17、23在结核性脑膜炎中的免疫致病机制探讨[J].汕头大学医学院学报，2014，27（1）：3334.