研究C反应蛋白及其在肺部疾病中

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1930年Tillet等[1]发现在急性炎症患者中存在一种新蛋白，它能够和肺炎双球菌细胞壁的C 多糖起沉淀反应，所以将其命名为C 反应蛋白，之后随着对其研究的深入，发现其与很多疾病紧密相关，如炎症、心血管疾病、手术创伤、肿瘤等，提示其临床应用前景相当广阔。本文对CRP 的分子结构、功能、检测方法及在肺部疾病中的研究现状做一综述。

1　CRP的生物学特性CRP由5个完全相同的多肽链球形单体共价结合成盘状对称五面体，分子量约118×103，沉降系数6.5～7.5，等电点5.5，不耐热，60 ℃ 30min即被破坏，半衰期19h[2]，主要由肝脏合成，少量的CRP也可以由淋巴细胞、神经细胞、上皮细胞等合成[3]。研究证实，CRP的水平与炎症的发生、发展密切相关，在其他疾病，如心血管疾病、肿瘤、创伤中也起着重要作用[4]。健康人血清中CRP浓度极低，一旦出现炎症、感染、创伤等，可在几小时内迅速增高，并于1～3d达顶峰，此时浓度可达正常时的十倍、百倍甚至千倍，其上升幅度、速度、持续时间与患者的病情严重程度和组织损伤程度密切相关，且变化不受患者放化疗及其他药物的影响。当病情缓解后，它又可迅速下降到正常范围。因此，CRP 比其他检查如白细胞和其他急性时相反应蛋白更灵敏可靠[5]。

2　CRP的测定方法Tillet在1930年首次建立了CRP 的测定方法，该方法将肺炎球菌与患者血清在试管中混合，然后用肉眼观察是否出现凝集现象，凝集则判断患者存在感染。国内于20世纪50年代中期开展此❧试验，从有研究者首次建立的利用兔抗CRP 血清的毛细管沉淀试验发展到单向免疫扩散法火箭电泳法、胶乳凝集试验，CRP的实验室方法经历了不断的改革。现在用于测定CRP的方法较多，既有定性也有定量的方法，常见的有胶乳凝集实验、免疫比浊法、放射免疫测定法、酶联免疫吸附试验及发光法，因免疫比浊法的快速、方便、灵敏特性而在临床得以广泛使用[6]。但是常规的CRP测定方法检测下限为10mg/L，不能精确检测低水平的CRP 变化，目前认为低水平的CRP 变化与心血管疾病密切相关，当用高灵敏度的方法检测到低水平的CRP 时称其为超敏CRP。以上方法中某些定量试验以其高灵敏度的特性使其对于CRP的检测低限可达到0.06 mg/L，满足了对hsCRP测定的需求。最近已有床旁CRP 测定仪，该仪器灵敏、特异、操作简便、可使用末梢血、小巧方便，5min可出结果。

3　CRP与肺部疾病

3.1　CRP与慢性阻塞性肺疾病　COPD 是目前世界范围内四大致死性疾病之一[7]。但是其发病机制目前未完全阐明，已知气道及全身炎症反应均与COPD 的发病密切相关，多种炎症标志物共同参与了COPD 的发生发展，CRP 作为急性时相反应蛋白的一种亦参与了COPD 的发展。Gan等[8]发现，COPD 患者具有全身的炎症反应，相比健康对照组，COPD 患者稳定期和急性加重期血清CRP 水平均升高，CRP是COPD 全身炎症反应持续高水平的一个指标。国内研究证实，COPD 急性期患者的CRP 阳性率显著高于其他常规的指标，因而CRP 可作为早期诊断COPD 急性加重期的良好实验室客观指标[910]。另有报道，感染细菌的COPD 急性期患者未使用抗菌药物时CRP的值最高，使用抗菌药物后，CRP 呈下降趋势，当使用抗菌药物3d后，CRP明显下降，但此刻WBC、ESR、T 无明显改变，而患者出院前这四者均恢复正常，证明CRP 能更加敏感地反映COPD 患者在应用抗菌药物治疗过程中的效果[10]。Walter等[11]研究发现血清CRP每增高1个标准差浓度，第1秒用力呼气容积相应降低46 mL，提示COPD 患者FEV1与血CRP水平具有相关性。Broekhuizen等[12]观察102例稳定期COPD 患者后发现，CRP升高患者的体质量指数、脂肪体积指数明显高于CRP 正常的患者，且其6min步行距离明显缩短，揭示CRP 可作为反映稳定期COPD 患者能量代谢和运动能力的指标。Dahl[13]认为，CRP与FEV1占预计值百分比、动脉血氧分压、6min步行距离、疾病严重度分级和BODE 评分等均显著相关，提示CRP可能在一定程度上反映疾病过程和严重程度，它可能是反应预后的良好指标。

3.2　CRP与肺癌　肺癌是多种因素作用结果，与遗传、吸烟、药物等因素相关，目前还认为肺癌的恶性发展与患者体内多种高表达的促炎症细胞因子相关[14]。CRP作为经典的急性时相蛋白，在炎症反应时变化迅速且灵敏，近来研究证实CRP 与肺癌的进展密切相关[15]。高晓来[16] 检测了51 例围手术期的非小细胞肺癌患者和30 例健康人血清中的hsCRP 的水平后发现，肺癌患者血清hsCRP 的水平明显高于健康人，且术后患者的hsCRP水平较术前明显降低，且其水平随着TNM 分期而增高，这一结果与张挺丽[17]的研究相似，均证实hsCRP 参与了NSCLC 的发生、发展，且前者发现术后7d复查hsCRP对于手术效果的判断及提示肿瘤复发或者转移的情况具有重要意义。有学者研究了NSCLC 患者的生存状况，以7.3 mg/L 为界线将患者分为术前高CRP 组、术前低CRP 组、术后高CRP组和术后低CRP组，提示术前低CRP组和术前高CRP组的5年生存率分别为88.5%和67.6%.相应的术后低CRP 组和术后高CRP组5年生存率分别为80.0%和72.7%，提示术前和术后血清CRP高表达均为NSCLC 患者预后的不利因素，术前高浓度CRP为NSCLC 患者预后的独立危险因素[18]。

3.3　CRP与肺炎　CRP作为一种经典的急性时相反应蛋白，对疾病无诊断特异性，但其浓度水平对于各种炎症和组织损伤有灵敏的反映。目前很多报道表明CRP与肺炎有着重要的联系。李艳红等[19]研究发现老年社区获得性肺炎中，细菌性肺炎的CRP增高程度明显高于病毒性肺炎及支原体肺炎，细菌性肺炎低危组ง、中危组、高危组CRP 表达水平进行性增高，提示其表达水平与病情严重程度关系密切。另有研究发现，儿科中亦存在支原体肺炎的CRP 较正常组稍高，但细菌性肺炎增高最明显的现象，提示CRP 可以作为二者鉴别的重要辅助指标[2021]。沈向梅[22]进一步研究20 例支原体感染大叶性肺炎患儿治疗期间的CRP情况，结果显示治疗后7dCRP 水平较前明显降低，提示CRP可作为大叶性肺炎恢复情况的标志物。另有学者研究了40例矽肺合并呼吸道感染患者治疗前后的CRP水平发现其阳性率72.5%，显著高于WBC、N 阳性率。且感染急性期CRP含量高于缓解期，推断CRP 可作为病情严重程度和治疗效果的指标[23]。

3.4　CRP与肺结核　CRP 作为反应炎症活动性的指标被用在肺结核的价值目前看法不一[24]。有学者认为CRP 在诊断活动性肺结核的敏感性和特异性分别达到了78.15% 和70.59%[25]，且hsCRP在结核好转患者中治疗后水平远远低于治疗前水平[26]，提示CRP对于活动性肺结核的诊断价值和对于结核患者疗效的评价价值。而有学者认为结核感染并不会导致血清CRP浓度的升高[27]。

3.5　CRP与肺栓塞　王宝林[28]研究了正常组和急性肺血栓栓塞组的CRP水平后发现后者患者血浆CRP 浓度与对照组比较明显升高，说明CRP 与急性肺栓塞有一定诊断价值。辛国志等[29]进一步观察80 名急性肺栓塞患者，将其分为血清CRP≥10mg/L 的观察组和CRP<10mg/L 的对照组，结果显示，CRP水平越高则危险分层和预后情况越差，并且呼吸、心率、血压情况越差，发生心源性休克和心肌损伤的例数越多，说明血清CRP水平与肺栓塞的危险分层及预后情况密切相关。

3.6　CRP与哮喘　有学者研究了42½例急性加重期哮喘患者CRP 及肺功能的变化后发现患者病情越重，血清CRP 及PaCO2 越高，FEV1% 、FEVI/FVC 及PaO2 越低，治疗后血清CRP、WBC 及PaCO2 均低于治疗前，FEV1%、FEV1/FVC 及PaO2 均高于治疗前，提示支气管哮喘患者CRP 水平与病情轻重及肺功能密切相关，检测其水平有助于评估哮喘病情轻重及控制情况[30]。

4　结　　语

从发现C 反应蛋白到目前几十年的时间里，从分子生物学到蛋白组学，CRP生物学特性的研究越发深入，从炎症疾病诊断到心血管疾病预测，CRP临床意义的研究得以拓展，目前更有CRP与其他因子，如降钙素原、D二聚体、脑钠肽等对于疾病的联合诊断及预后判断的临床研究，甚至发展到对CRP的水平进行全病程的动态监测。总之，CRP 与多种疾病密切相关，对它的逐步认识和临床应用的深入发展一定可以让其在医学中发挥更大的作用。

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