口服溴隐亭治疗垂体泌乳素腺瘤的不良反应及早期护理干预
[摘要] 目的 观察口服溴隐亭治疗垂体泌乳素腺瘤的不良反应及早期护理干预的效果。 方法 选取2013年1月～2014年1月在天坛医院神经外科门诊确诊为垂体泌乳素腺瘤的患者120例作为研究对象，随机分成常规口服溴隐亭组和早期护理干预组，每组60例，常规组患者给予常规的口服溴隐亭进行治疗，3个月后随访患者的不良反应和治疗效果。干预组患者则在按相同方案用药的同时，每两周进行一次电话随访，对发现的不良反应及早进行护理干预和指导，3个月后对两组患者的不良反应和治疗效果进行比较分析。 结果 常规口服溴隐亭组患者的不良反应发生率为86.67%，干预组为81.67%，二者比较差异无统计学意义（P > 0.05）。常规组的治疗总有效率为73.33%，干预组治疗的总有效率为98.33%。干预组的治疗效果明显优于常规组，差异有统计学意义（P < 0.05）。="" 结论="" 早期护理干预能够及时发现口服溴隐亭治疗垂体泌乳素腺瘤的不良反应，并及早地进行干预和指导，能够增加患者对药物不良反应的耐受程度，有利于提高药物的治疗效果。="">
[关键词] 溴隐亭；垂体泌乳素腺瘤；不良反应；早期护理干预
[Abstract] Objective To explore the adverse reactions of Bromocriptine and the effects early nursing care in prolactinoma. Methods 120 successive outpatients who were diagnosed ♂as prolactinoma and underwent no surgery treatment in the department of neurosurgery at Beijing Tiantan Hospital from January 2013 to January 2014 were recruited. They were randomized into two groups： the nursing care group and the control group， with 60 cases in each group. The control group was purely administrated with Bromocriptine for treatment， and the adverse reaction and treatment effects were evaluated after three months. The nursing care group was administrated with bromocriptine combined with nursing care， and telephone follow-up was performed once two weeks. When adverse reactions were identified， nursing care was taken at once. The follow-up continued for three months. Results The incidence rate of adverse reactions in control group was 86.67%， and 81.67% in the nursing care group. There were no significant differences （P > 0.05）. The treatment effect rate of control group was 73.33%， while the nursing care group was 98.33%. Th✍e effective rate showed significantly statistical differences （P < 0.05）.="" the="" effective="" rate="" of="" the="" nursing="" care="" group="" was="" much="" better="" than="" that="" of="" control="" group="" （p="">< 0.05）.="" conclusion="" the="" nursing="" care="" is="" effective="" in="" early="" detection="" and="" intervention="" of="" adverse="" reactions="" of="" bromocriptine="" in="" prolactinoma="" patients，="" which="" is="" in="" favor="" of="" the="" treatment="" effect="" of="" bromocriptine="" on="" prolactinomas.="">
[Key words] Bromocriptine； Prolactinoma； Early nursing care
垂体腺瘤起源于垂体前叶，一般生长缓慢，是一种常见的良性肿瘤，发病率为1/10万～7/10万，20～50岁的人群多见，男女发病率比较差异无统计学意义，一般为青壮年高发，占颅内肿瘤的10%，仅次于胶质瘤和脑膜瘤。根据是否分泌激素，分为无分泌功能腺瘤或有分泌功能腺瘤。有分泌功能腺瘤包括生长激素分泌型腺瘤，促肾上腺激素分泌型腺瘤，促甲状腺素激素分泌型腺瘤，泌乳素分泌型腺瘤及促卵泡生成素分泌型腺瘤，促黄体生成素分泌型腺瘤等。无功能腺瘤主要产生占位效应，患者多表现为垂体功能低下、视野缺损或视力障碍、尿崩症等症状，严重时有脑积水、高颅压，甚至生命危险。有内分泌功能腺瘤，则根据腺瘤类型产生相应症状。垂体腺瘤目前治疗方法主要是手术治疗、药物治疗及放射治疗。一般来说，手术适用于各种类型较大垂体瘤，微腺瘤中的ACTH型、GH型以及药物治疗不能耐受或治疗不敏感的垂体泌乳素（PRL）腺瘤；药物治疗适用于PRL微腺瘤、TSH微腺瘤以及部分分泌性大腺瘤术后患者；放射治疗适用于术后肿瘤残留的患者，或不愿意手术的ACTH或GH微腺瘤患者。高龄患者，身体情况者可选择药物治疗或放射治疗。所以，在针对每一个患者制订治疗方案时，必须考虑各种因素的影响，以求得最佳效果。PRL腺瘤是临床上比较常见的一种神经内分泌肿瘤，占垂体功能腺瘤的40%～60%，近年来在人群中的发病率有增高的趋势[1]。随着现代医学的发展，溴隐亭在临床上对垂体泌乳素腺瘤的治疗取得了良好的效果，已经成为治疗泌乳素型垂体腺瘤的首选治疗方法[2-5]。溴隐亭是一种半合成麦角碱衍生物，多为多巴胺受体激动剂，可经受体机转，促PRL-IH合成和分泌，抑制合成和释放，并直接作用于垂体肿瘤和PRL细胞遏制肿瘤生长和阻止抑制PRL、GH、TSH和ACTH的分泌。溴隐亭可使血清PRL水平正常，并使肿瘤缩小，受损的视力、视野改善，但停药后易复发，需长期服药[1-2]。国内外大量的临床报道均证明溴隐亭治疗泌乳素腺瘤的效果是确实可信的，溴隐亭可以使80%～90% 患者的血清泌乳素水平恢复正常，60%～75%大腺瘤患者的肿瘤缩小，使80%～90%微腺瘤和60%～75%大腺瘤患者恢复性腺功能。尤其对于年轻不孕要求生育的微腺瘤患者，既能达到生育的目的，又免除了手术的痛苦。并可作为大泌乳素瘤手术治疗前抑制肿瘤生长或缩小肿瘤的面积，使手术切除更加容易进行，可使不容易切除干净的肿瘤被完整切除，术后也可用于降低较高泌乳素水平的辅助用药。当体内泌乳素过多时，可以抑制垂体的促性腺激素分泌，而直接影响卵巢功能紊乱，排卵减少或无排卵溢，甚至闭经导致不孕。临床上常常有一些年轻的女性，因为月经量稀少、停经、溢乳、不孕，多次就诊妇产科治疗没有结果，转而来神经外科就医，通过全面系统的核磁共振和内分泌垂体功能检查，确定为高泌乳素血症、垂体泌乳腺瘤，经口服溴隐亭治疗，使肿瘤明显缩小，血清PRL水平趋于正常，大多数不孕者经过1～3年的系统治疗而成功受孕生子。溴隐亭总的服药原则是：从小剂量开始，逐渐增加剂量，至临床症状消失、泌乳素下降到正常水平并稳定后，维持最小剂量服用，同时定期复查血清PRL水平。口服溴隐亭治疗垂体泌乳素腺瘤需要长期服药，停药过早，肿瘤极易复发[6-7]。服用溴隐亭常常会引起一些不良反应，如头晕、消化道症状和精神症状等[7-8]。一些患者往往由于不能耐受这些不良反应而放弃服药，转为接受手术治疗，使得溴隐亭没有发挥应有的治疗效果，这不仅增加了患者需要承受手术的风险[9]，也有可能手术切除不彻底或损伤，造成脑脊液鼻腔瘘，导致垂体功能减退，而影响到患者的生活质量。因此，针对服用溴隐亭治疗垂体泌乳素腺瘤的患者进行定期随访，及时了解药物的不良反应，早期进行护理干预和指导，结果显示出有较好的治疗效果。现将对120例口服溴隐亭治疗垂体泌乳素腺瘤患者的研究结果报道如下：
1 资料与方法
1.1 一般资料
连续选取2013年1月～2014年1月在北京天坛医院（以下简称“我院”）神经外科门诊确诊为垂体泌乳素腺瘤的患者120例作为研究对象，其中男性患者72例，女性患者48例，年龄18～56岁，平均（36.60±2.40）岁。将120例患者按照随机数字表法分为常规口服溴隐亭组和早期护理干预组，以下简称为常规组和干预组。其中常规组有60例患者，男性患者36例，女性患者24例，平均年龄（38.80±1.90）岁；干预组也为60例患者，男性患者36例，女性患者24例，平均年龄（36.10±2.80）岁。患者就诊的主要症状为视力下降、头痛、月经失调、性功能障碍、不孕等，经头颅磁共振成像能够明确见到垂体占位性强化灶，血清PRL≥200 ng/mL（正常值6～29.9 ng/mL）。排除有药物、应激反应、甲状腺功能低下、终末期肾病等引起的PRL水平升高的刺激因素，以及曾经接受手术、放射治疗和停药时间不足3个月的患者。该研究已通过我院伦理委员会审核。研究内容及方案已详细告知研究受试者，并征得所有受试者知情同意。
1.2 方法
常规组的患者给予常规口服溴隐亭（匈牙利吉瑞大药厂，批准文号：H20110116）进行治疗。起始时患者每天服用2.5 mg，服用一周后开始逐渐加量至每天5.0～7.5 mg，分2～3次口服，维持治疗1个月后，给患者复查血清PRL，如果血清PRL水平没有明显降低，则可以逐渐加量，每天可加量到10～20 mg，建议治疗3个月后进行复诊，询问记录其服药期间出现的各种不良反应，以及原有症状的改善情况，并进行头颅增强磁共振扫描和检查血清中PRL的水平。
干预组的患者使用与常规组相同的服药方案，从服药开始后每两周对患者进行一次电话随访。对出现的不良反应及时进行护理干预和指导，具体内容包括：①患者服药后出现的消化道反应，如恶心、呕吐、食欲下降等建议患者在就餐时服药，药物与饭菜混合服用，以减少药物对消化道的刺激，从而缓解症状。②出现体位性低血压时，提示患者应注意血压变化，每⌚日进行血压监测，并告知在低体位与高体位变化时动作应宜缓，避免发生晕厥。③大剂量治疗时可能会出现幻觉、意识精神错乱、视觉障碍等精神症状的患者，要及时进行心理疏导，告知患者这种现象是服药后的正常反应，属于剂量依赖性，减量就能够使症状得到控制。鼓励患者积极配合治疗，树立战胜疾病的信心，必要时应减慢增加药物的剂量，在保证最佳疗效的情况下，尽可能给予最低有效量，待副作用消失后再增加药物剂量。与此同时，应及时与患者的家属取得联系，提醒他们幻觉有导致自杀的危险，应加强监护，防范不良事件的发生。研究中有1例患者出现严重幻觉，产生自杀倾向，家属不知所措，电话随访及时沟通，排除其他产生幻觉病因，明确为服用溴隐亭后不良反应，遂耐心开导患者及家属，给与相应保护措施，防止患者自残，并及时告知患者心理门诊就医，给予对症药物治疗，并建议溴隐亭暂时减量，后患者幻觉减弱最终消失，得以继续口服溴隐亭治疗，肿瘤控制较好。④许多患者服药后的几天内可能会出现头疼、眩晕、疲劳等，但是不需要停药。在服用溴隐亭片之前1 h服用某些眩晕药止吐药如乘晕宁、吐来抗等药物。⑤对出现的其他不良反应，如口干、便秘等症状，则应告知患者这是药物的正常反应，随着人体对药物的适应会逐渐消失，便秘严重时可以使用缓泻药。⑥在长期服药治疗中，特别对于有雷诺氏现象病史者，可能偶发可逆性低温诱发指趾苍白。不良反应发生率=不良反应例数/总例数×100%。
1.3 疗效评定标准
所有患者服药后3个月进行复诊，对治疗效果进行评定。治疗效果评定标准分为显效、有效和无效。显效为患者的血清PRL水平降到正常，磁共振上显示肿瘤消失，患者不适症状消失，月经恢复正常，视力视野恢复正常。有效为患者血清PRL水平虽然没有降至正常，但有继续下降的趋势，影像学上显示肿瘤有明显缩小，患者的不适症状得到改善，视力视野有改善，但月经还没有恢复正常。无效为患者治疗后症状没有得到明显改善，磁共振和血清PRL检查显示没有明显变化，以及患者因药物的不良反应，而自行终止服药。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。
1.4 统计学方法
统计分析时采用SPSS 17.0软件分析，用检验计数资料，以P < 0.05为差异有统计学意义。="">
2 结果
2.1 溴隐亭的不良反应
口服溴隐亭后发生的主要不良反应有口干、头晕、头痛、恶心、呕吐、便秘、低血压、幻觉及精神症状、嗜睡、运动障碍、下肢痉挛、皮肤过敏反应及脱发，偶有动脉痉挛心律失常等。有的患者只表现出单一症状，有的患者出现两个及两个以上的症状。出现不良反应的最早时间为两周。常规组出现不良反应的例数为52例，发生率为86.67%，干预组为49例，发生率为81.67%，检验结果，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表1。
2.2 疗效比较
常规组治疗显效与有效患者的总数为44例，总有效率为73.33%。治疗期间有14例患者因药物的不良反应而自行停药，加上2例服药无效的患者共计16例，无效率为26.67%。而干预组没有一例患者停药，治疗显效与有效患者总数为59例，总有效率为98.33%，治疗无效者仅1例，无效率为1.67%。干预组的治疗效果明显优于常规组，干预组的无效率明显低于对照组。差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。="">
3 讨论
垂体泌乳素腺瘤是临床上比较常见的一种神经内分泌肿瘤，占垂体功能腺瘤的40%～60%，并且近年来在临床上就诊的患者有明显增多的趋势。垂体泌乳素腺瘤早期的临床表现，在女性多为溢乳、闭经和不孕，男性则表现为性欲减退和阳痿。当肿瘤继续发展时，向上压迫视神经和视交叉，可引起视力减退，视野变窄，眩晕、偏盲，严重者可致失明，以及颅神经功能损害，眼底水肿、渗出。此外，还可以引起头痛等高颅压症状。因此，肿瘤本身不仅可以严重影响到患者的身心健康[8]，也会影响到患者家庭的和睦，给患者的家庭带来沉重的经济负担。肿瘤的诊断主要依靠患者的临床表现、视力、视野、眼压眼底，血清PRL水平检测和增强磁共振扫描[10-11]。
传统上对垂体泌乳素腺瘤的治疗方法多采用手术和放射治疗，随着现代医学的发展，以溴隐亭等多巴胺受体激动剂为代表的药物已经广泛应用于临床，经过多年的临床观察，目前已经成为垂体泌乳素腺瘤和泌乳素增高症的首选治疗方法[6-7，12-14]。常规口服溴隐亭对垂体泌乳素腺瘤患者进行治疗，能够使大多数患者血清中的PRL水平降至正常，肿瘤得到有效控制，女性患者的月经恢复正常，男性患者的性功能得到改善，受损的视力和视野得到明显恢复，其中大部分育龄患者又恢复了生育功能，患者的生活质量会得到极大改善[15-16]。但由于溴隐亭对垂体腺瘤的抑制作用短暂，因此，需要长期服药，甚至是需要数年的规律服药，才可能达到真正治愈肿瘤的目的。对于垂体腺瘤服用溴隐亭不希望怀孕的育龄妇女应该采取可靠的避孕措施，而想要怀孕的育龄妇女在已证实怀孕后则应即可终止溴隐亭治疗，停药后流产发生率未见提高，溴隐亭对早期妊娠无副作用。对于服用溴隐亭怀孕的孕妇，整个妊娠期间都应该密切监测，定期进行视力视野检查，以便提早发现垂体增大迹象，必要时能够再次服用溴隐亭治疗。
溴隐亭是一种特异性下丘脑和垂体的多巴胺受体激动剂，能直接作用于腺垂体，而抑制泌乳素的分泌。此外，溴隐亭还可以影响垂体其他激素的释放，以及影响到脑内的神经递质，因此，临床上除被用于治疗垂体泌乳素腺瘤和泌乳素增高症以外，还可以辅助治疗其他一些疾病，如泌乳素依赖性月经周期紊乱和不育症、闭经、月经量过少，黄体酮功能不足和药物诱导的高泌乳素症，抑制生理性泌乳，良性乳腺疾病，指端肥大症和震颤麻痹等[17-20]。但不足ห的是，溴隐亭具有较多的副作用，部分患者往往由于无法耐受口服溴隐亭后的不良反应，以及由此产生的恐惧心理，而自行终止停药，转而要求手术治疗[6]。实际上，溴隐亭的副作用要远远低于手术的副作用，但由于因对溴隐亭副作用的不适应，以及由此产生的心理恐惧，转而放弃继续服药，结果给患者带来的损失是巨大的，这不仅包括经济方面的，也可能影响到患者的生活质量。
本组病例观察中发现，口服溴隐亭的部分患者在服药后两周左右即开始出现各种不良反应，其中以口干和鼻塞出现的最早和最为常见，其次是头晕和恶心。而呕吐和便秘则相对出现较晚，且多发生在服药量每日在7.5 mg以上的患者。而出现幻觉和精神紊乱等表现的主要见于长期大剂量服药的患者，这和有关文献报告的相似[2，16]。
该研究对干预组的患者进行密切随访观察的3个月期间，对出现不良反应的患者及早进行护理干预和指导，所有的患者都按计划完成了服药方案，没有1例因药物的不良反应而终止服药。而常规组在3个月后的最终随访中，有14例患者因药物的不良反应，而自行终止了服药，转而要求手术治疗。由此可见，及早发现口服溴隐亭患者的不良反应，并给予及时的护理干预和指导，绝大多数患者是能够完成溴隐亭的服药方案，这样就能够帮助患者争取到更好的治疗效果和更高的生活质量。
综上所述，该研究的结果证实早期发现和关注口服溴隐亭治疗垂体泌乳素腺瘤患者的不良反应，并及早对其进行心理疏导和用药指导等护理干预措施，对患者能够顺利完成药物对垂体腺瘤的治疗，提高治疗的有效率，以及改善生活质量方面都有重要的意义，而且可以推广到因其他疾病而服用溴隐亭的患者治疗中。
[参考文献]
[1] Mehta GU，Jane JJ. Pituitary tumors [J]. Curr Opin Neurol.2012，25（6）：751-755.
[2] 孟庆虎，于春江.垂体泌乳素腺瘤药物治疗进展[J].中华神经医学杂志，2009，8（9）：955-957.
[3] 底爱英，高文生，溴隐亭治疗垂体泌乳素腺瘤的研究进展[J].脑与神经疾病杂志，2013，21（1）：79-81.
[4] Capozzi A，Scambia G，Pontecorvi A，et al. Hyperprolactinemia：pathophysiology and therapeutic approach [J]. Gynecol Endocrinol，2015，31（7）：506-510.
[5] Oki Y. Medical management of functioning pituitary adenoma：an updat [6] 牛国栋，鲁润春，贾桂军，等.垂体催乳素腺瘤的治疗策略[J].中华神经外科杂志，2012，28（4）：336-339. [7] Tirosh A，Shimon I. Current approach to treatments for prol-actinomas. Minerva Endocrinol [J]. 2015，21，9）： 1124. [8] GlezerA，Bronstein MD. Prolactinomas [J]. Endocrinol Metab Clin North Am，2015，44（1）：71-78. [9] 李瑞燕，侯春华.复发性垂体腺瘤再次手术的护理[J].中华现代护理杂志，2013，19（22）：2624-2626. [10] 刘素彬，王树凯，周辉.垂体泌乳素腺瘤的临床诊断及治疗[J].中国实用医刊，2010，37（5）：41-42. [11] 郭丽，泌乳素瘤的诊断与治疗，世界最新医学信息文摘[J].2012，12（6）：91-92. [12] Cho KR，Jo KI，Shin HJ. Bromocriptine therapy for the trea-tment of invasive prolactinoma：the single institute expe-rience [J]. Brain Tumor Res Treat，2013，1（2）：71-77. [13] Glezer A，Bronstein MD. Prolactinoma [J]. Arq Bras End-ocrinol Metabol，2014，58（2）：118-12유3. [14] Maiter D，Delgrange E. Therapy of endocrine disease：the challenges in managing giant prolactinomas [J]. Eur J Endocrinol，2014，170（6）：R213-R227. [15] 潘秀平，王清江，支晓平，等.垂体泌乳素瘤治疗方法对女性生育能力影响评价[J].中国现代医药杂志，2013，15（7）：118-120. [16] 刘杰，齐兆鹏，宋海洋，等. 溴隐亭与垂体卒中相关性研究进展[J].中华神经外科疾病研究杂志，2012，11（6）：568-569. [17] Kallestrup MM，Kasch H，Osterby T，et al. Prolactinoma-associated headache and dopamine agonist treatment [J]. Cephalalgia，2013 ，34（7）：493-502. [18] Vroonen L，Daly A，Beckers A. Management of prolactinoma [J]. Rev Med Suisse，2013，9（395）：1522-1526. [19] Martín de Santa-Olalla y Llanes M，Andía Melero VM，Jara Albarrán A. Long-term evolution and outcomes of microprolactinoma with medical treatment [J]. Endocrinol Nutr，2013，60（9）：489-494. [20] Sarwar KN，Huda MS，Van de Velde V，et al. The prevalence and natural history of pituitary hemorrhage in prolactino-ma [J]. J Clin Endocrinol Metab，2013，98（6）：2362-2367.
