有关蛋白多肽类药物及其微囊化的研究进展

随着近年来医药▲事业的发展，使大规模生产多肽、蛋白质类药物成为可能。这类药物的有效性和生物相容性，使其在预防与治疗疾病上起着越来越重要的作用。与传统的合成化学药物相比较，多肽、蛋白质类药物具有在体内作用明确、药理作用强、毒副作用小等优点，且在近些年的研究中发现蛋白质主要以多肽的形式被吸收，因此许多研究者采用酶解工艺将大分子水解为小分子的多肽，提高了其消化吸收性的同时也制备了一些具有生理活性的小分子多肽。但是，大多数蛋白多肽类药物容易被生物酶降解，而且生物稳定性差，口服给药的生物利用低，使其应用受到限制，影响了这类药物的治疗潜力和临床应用。蛋白多肽类药物主要有冻干粉针及溶液型注射剂两种剂型，该类药物具有半衰期短，需要长时间给药的缺点。经研究表明微囊法可以改善这一缺点，使其给药途径多样化，可以口服给药、注射给药、鼻腔给药、肺部给药等。近些年来，微囊法已被广泛地应ซ用于蛋白多肽类药物制剂的生产中，并获得了较好的应用成果，使其药物开发前景更加广阔。

1 对蛋白多肽类药物的认识首先对蛋白多肽类药物进行微囊制剂，应了解蛋白多肽类药物的概念及特点。

1.1 蛋白多肽类药物的概念 蛋白多肽类药物为生物大分子药物，其具有影响和调节机体生理、生化及病理过程的功能。其主要采用现代生物技术，利用某些动、植物及微生物生产，或者运用 DNA 重组技术和单克隆抗体技术进行生产。此类药物对维持机体的正常功能有重要作用。多肽是由氨基酸经肽键连接所形成的一类化合物，且大分子蛋白质水解也能生成多肽。

1.2 蛋白多肽类药物分类

1)蛋白多肽类药物;2)氨基酸及其衍生物类药物;3)酶和辅酶类药物;4)核酸及其降解物、衍生物类药物;5)糖、脂类药物;6)细胞生长因子;7)生物制品类药物，以上这些均属于蛋白质、多肽类药物。

1.3 蛋白多肽类药物的特点 1)结构特点：蛋白多肽类药物是以天然氨基酸为基本结构单元的生物大分子。2)理化特点：此类药物蛋白质可以看成高分子量的多肽，它的分子量在几千到几十万之间，分子半径在1nm～100nm之间，不能透过半透膜。它也是一种两性电解质，具有亲水性质，还具有紫外吸收和旋光性等物理性质。3)生理特点：蛋白多肽类药物在体内主要依靠蛋白多肽酶进行代谢。此类药物具有性质不稳定，会在体内外环境中受到多种复杂的化学降解以及物理变化的影响而失活，分子量大透膜能力差，非注射给药途径的生物利用度低等缺点。但可以利用化学修饰、加入吸收促进剂、应用微粒和纳米给药系统、口服结肠定位给药系统等方法来提高多肽的生物膜透过性及抗蛋白酶降解的能力。据研究表明，蛋白多肽类药物具有药理活性高、特异性高、可溶性强、疗效稳定、用量少、毒副作用小等优点。

2 蛋白多肽类药物微囊化研究

2.1 微囊的概念 微囊是指采用天然或者合成的高分子材料将固体或液体药物包封形成微小囊状的粒子。直径一般为1m～5 000m。微囊具有改善口感、延长药物的作用时间、增加药物的稳定性、减少胃刺激性、固化液态药物以防药物损失、便于存用、易制成缓控释制剂、靶向制剂和提高生物利用度等特点。将药物微囊化后，可根据不同需要制成不同剂型。

2.2 微囊的研究现状 由于微囊给药系统在药物传递、靶向、缓释、控释及提高药物生物利用度等方面具有的优异性质。所以，微囊技术作为一种高新科技手段，在近些年来不断地成熟，在医药、食品等领域❥得到了广泛的应用。随着医学的发展，研究人员已经把很多药物进行了微囊化，成功研制出许多微囊制剂，一些产品已经在临床上取得了良好的效果。

2.3 蛋白多肽类药物微囊制剂的特点 目前，蛋白多肽类药物微囊主要给药途径可以分为二种：一种是普通注射给药，包括混悬剂、溶液剂和无菌粉末;另一种是口服给药，即缓释、控释微囊制剂和植入剂。因为蛋白质多肽类药物稳定性差，某些纯化后的药物使用普通注射剂型，其活性只能保持几天或几个小时，若需长期给药则应使用缓释、控释微囊制剂。而缓释、控释微囊制剂除可延长生物活性外，还具有以下几个优点：1)提高药物稳定性。适合此类药物微囊制剂的囊材，应具有能将药物与外界环境分隔开来，使药物的稳定性提高，延长药物有效期的作用特点。王侃等发现囊材应具有生物相容性和生物可降解性的特征，并且降解后的酸性较低，如海藻酸钠、聚乙二醇、壳聚糖、丝素等。周绍兵等[10]通过将PCL与PEG共聚制备了一组具有两亲性的材料，并采用溶剂抽出法将人血清蛋白成功地包裹于该材料微囊中。2)防止药物在体内酶的作用下而失活。3)可以掩盖药物的不良气味等。

2.4 蛋白多肽类药物微囊制剂制备方法 蛋白多肽类药物微囊制剂的制备方法多种多样，如复乳法-液中干燥法、超临界流体法、相分离法、喷雾干燥法、低温喷雾提取法等。喷雾干燥法、相分离法和低温喷雾提取法为目前较为常用的方法。

1)液中干燥法。液中干燥法微囊的粒径主要由溶剂蒸发前所形成乳滴的粒径决定，也可通过控制温度、搅拌速率、分散剂的种类和用量等因素来改变粒径。本法所得微囊粒径在50nm～210nm之间。2)喷雾干燥法。此法为物理机械制备法，原理就是利用该类设备，将固态或液态的药物在气相中进行微囊化。本法是将芯材散于熔融状态下的囊材中，再喷射冷气流，使其凝聚而成囊。本法所得微囊粒径在8nm～100nm 之间。3)相分离法。包括单凝聚法和复凝聚法等[11]。①单凝聚法。单凝聚法是指在囊材溶液中加入凝聚剂使高分子囊材的溶解度下降，凝聚成囊的方法。②复凝聚法。此法是指用两种带相反电荷的囊材物质将芯材包埋在其中后，通过改变外界环境体系的pH 值、温度或水溶液浓度等条件，使两种囊材相互作用形成一种复合物，通过降低其溶解度，使其凝聚析出制成微胶囊。4)低温喷雾提取法。此法亦为物理机械制备法，其原理分为分散、乳浊液超声雾化、深冻条件下介质萃取成囊、固液分离4个步骤。即将蛋白质和聚合物的溶液超声分散后，经超声雾化喷至氮气保护下冷至-80℃乙醇中萃取，微球析出，经真空过滤，干燥的成品。有学者将此法与复乳法-液中干°燥法进行比较，其结果表明前者具有药物包封率高、突释效应低等优点。

2.5 蛋白多肽类ฝ药物微囊制剂的近期研究进展 章佳佳等对多肽类药物在体内的代谢和安全评价做了研究。代菲等分别对蛋白多肽类药物的不良反应报告信号和药物的长效性进行了探讨研究。2014年，白海娇等对多肽微囊制剂的释放度进行了研究，得出粒径及粒径分布、包封率等参数会影响释放速率，进而影响生物利用度的结论。林文贞等对不同比例的聚乙二醇和聚已内酯对牛血清蛋白载药微囊粒径、包封率及表面形态的影响进行了研究。张均金采用复凝聚法制备出5-FU-丝素蛋白-壳聚糖微囊，验证其具有较好的缓释效果，并发现复凝聚法所制备的微囊比单凝聚法制备的不含丝素蛋白的微囊缓释效果更加显著。程波等利用复乳-溶剂挥发法制备出了促卵泡激素和干细胞因子缓释微球并对其体内外释放率进行了研究。

目前，蛋白多肽类药物以及其微囊化技术的研究已取得了一定进展，且微囊化技术能够克服蛋白多肽类药物的容易被生物酶降解，生物稳定性差生物利用度低的缺点，因此微囊化为此类药物工业化生产开创了新的局面。且微囊制剂将成为21世纪蛋白多肽类药物所采用的主流剂型。